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Il mwcgfluconazolo è un farmaco antimicotico facente parte della categoria dei farmaci azolici.

È commercializzato da mwdaPfizer con il nome di Diflucan, da Fidia con il nome di Zeflun e da IDI farmaceutici con il nome di Zerfun. Appartiene alla classe dei triazoli e viene usato per la prevenzione e il trattamento di infezioni fungine superficiali e sistemiche. Appare come una polvere bianca cristallina, poco solubile in acqua e solubile in alcool.cite-ref-2[2]

• Farmacodinamica

• Sensibilità in vitro

• Resistenza

• Farmacocinetica

• Usi clinici

• Effetti collaterali e indesiderati

• Prolungamento dell'intervallo QT

• Controindicazioni

• Gravidanza e allattamento

• Interazioni

• Note

• Voci correlate

• Altri progetti

Come altri antifungini della classe dei triazoli o degli imidazoli, il fluconazolo agisce inibendo la 14 α-demetilasi del mwfgcitocromo P450 fungino. La selettività dell'azione è data dal fatto che la demetilasi dei mwfwmammiferi è molto meno sensibile al fluconazolo di quella fungina. Questa inibizione impedisce la conversione del mwgalanosterolo in mwgqergosterolo, un componente essenziale per la mwggmembrana citoplasmatica dei funghi, con conseguente accumulo di 14α-metil steroli.cite-ref-diflucanpi-3-0[3] Il fluconazolo è principalmente un fungostatico; può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in particolare verso i Cryptococchi.cite-ref-longleymuzoora2008-4-0[4]

Il fluconazolo è attivo contro i seguenti microorganismi:cite-ref-martindale34-5-0[5]

• mwkwmwlaBlastomyces dermatitidis,

• mwlgmwlwCandida spp. (eccetto mwmaCandida krusei, resistente, e mwmgCandida glabrata, che mostra un'ampia gamma di sensibilità )

• mwnqmwngCoccidioides immitis

• mwoaParacoccidioides brasiliensis

• mwowmwpaCryptococcus neoformans e mwpqCryptococcus gattii

• mwqaEpidermophyton spp.

• mwqwmwraHistoplasma capsulatum

• mwrgmwrwMicrosporum spp.

• mwsqmwsgTrichophyton spp.

La resistenza micotica ai farmaci della classe degli azoli tende a verificarsi gradualmente, nel corso di una terapia farmacologica prolungata nel tempo, portando al fallimento clinico. Ciò è particolarmente vero nei pazienti immunocompromessi (ad esempio nei pazienti con mwtqHIV in fase avanzata) e in trattamento per una candidosi orale (mwtgmughetto) o per una infezione esofagea da Candida. Nella Candida albicans, la resistenza si verifica a seguito di mutazioni nel gene ERG11, che codifica per 14α-demetilasi. Queste mutazioni impediscono al farmaco azolico di legarsi, pur consentendo il legame con il substrato naturale dell'enzima, il lanosterolo. Lo sviluppo di questo tipo di resistenza a un farmaco azolico conferisce resistenza a tutti i farmaci della classe. Un altro meccanismo di resistenza che è comune sia a Candida albicans sia a Candida glabrata consiste nell'aumentare la velocità di efflusso del farmaco azolico dalla cellule, grazie alla attività della superfamiglia dei grandi trasportatori.

In seguito a somministrazione orale il fluconazolo è quasi completamente assorbito entro due ore. La mwuqbiodisponibilità non è influenzata significativamente dal pH gastrico. L'mwugemivita di eliminazione del fluconazolo segue una cinetica di ordine zero. Il 10% della frazione escreta ha subito metabolismo mentre la rimanente è eliminata come tale con le urine o il sudore. I pazienti con mwuwinsufficienza renale sono a rischio di sovradosaggi.

Il fluconazolo è un farmaco indicato per il trattamento e la mwvgprofilassi delle infezioni fungine dove altri antimicotici hanno fallito o non sono ben tollerati (es. in relazione a reazioni avverse), tra cui:cite-ref-amh2006-6-0[6]

• mwxqCandidosi (causata da ceppi sensibili di Candida)

• mwxwTinea corporis, mwyatinea cruris or mwyqtinea pedis

• mwywOnicomicosi

• mwzqMeningite cryptococcica

Il fluconazolo può essere utilizzato come farmaco d'elezione per il trattamento delle seguenti infezioni:cite-ref-amh2006-6-1[6]

• mwbqCoccidiomicosi

• mwbwCriptococcosi

• mwcqIstoplasmosi

• Profilassi di mwcwcandidosi in pazienti immunodepressi

Le reazioni avverse più spesso associate a terapia con fluconazolo sono mwdgrash cutaneo, mwdwcefalea, mweavertigini, mweqnausea, mwegvomito, mwewdolore addominale, mwfadiarrea e/o aumento degli mwfqenzimi epatici (mwfgAST e mwfwALT). Più raramente sono stati segnalati mwgaanoressia, mwgqaffaticamento, mwggcostipazione, mwgwoliguria, mwhaipokaliemia, mwhqparestesia, mwhgconvulsioni, mwhwalopecia, mwiasindrome di Stevens-Johnson, mwiqtrombocitopenia, altre discrasie ematiche, epatotossicità grave evolvente verso l'mwiginsufficienza epatica, mwiwreazioni anafilattiche e anafilattoidi. La FDA ha segnalato che il trattamento prolungato e cronico con alte dosi (400–800mwja mg/die) di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza può essere associato con una serie rara e distinta di difetti alla nascita nei neonati.cite-ref-7[7]

Un effetto avverso raro ma estremamente pericoloso di fluconazolo è rappresentato dal prolungamento dell'mwkwintervallo QT dell'mwlaelettrocardiogramma e dalla comparsa di torsioni di punta.cite-ref-pmid16849620-8-0[8]cite-ref-pmid21919379-9-0[9] L'intervallo QT corrisponde alla fase di depolarizzazione-ripolarizzazione dei ventricoli del cuore. L'intervallo QT corretto per la mwnqfrequenza cardiaca (QTc) si considera prolungato se è superiore al valore di 440 ms nell'uomo e di 460 ms nella donna. Incrementi superiori a 40 ms o valori superiori a 500 ms comportano un aumento significativo del rischio di mwngtorsione di punta, una grave mwnwaritmia ventricolare che può mettere a repentaglio la vita del paziente.cite-ref-pmid11302406-10-0[10]cite-ref-pmid14686224-11-0[11]cite-ref-pmid16628725-12-0[12]cite-ref-pmid17849073-13-0[13]

Il rischio di prolungamento dell'intervallo QT aumenta nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, quando si associano due farmaci entrambi in grado di indurre prolungamento del QT oppure quando si associa un farmaco in grado di inibire il metabolismo epatico del farmaco che prolunga l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono un trattamento con fluconazolo diviene perciò necessario verificare l'eventuale esistenza di fattori che possano favorire la comparsa di prolungamento del QT (ad esempio squilibri elettrolitici, contemporanea somministrazioni di altri farmaci, predisposizione familiare, malattie cardiache).

Il farmaco è controindicato nei seguenti casi:

• mwtgipersensibilità nota al mwtwprincipio attivo, ai composti azolici correlati, oppure a uno qualsiasi degli mwuaeccipienti della formulazione farmaceutica;

• somministrazione concomitante di mwugterfenadina nei soggetti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosi multiple pari o superiore a 400mwuw mg/die;

• somministrazione concomitante di altri farmaci che prolungano l'mwvqintervallo QT e che subiscono metabolismo tramite il mwvgcitocromo P450 isoenzima mwvwCYP3A4, come mwwaatorvastatina e mwwqsimvastatina, o tramite il mwwgCYP2C9, come la mwwwfluvastatina; l'interazione con questi farmaci può accrescere significativamente il rischio di mwxamiopatia e mwxqrabdomiolisi;

• gravidanza (può essere utilizzato soltanto in caso di infezioni che costituiscono rischio per la vita).

Studi effettuati su animali hanno evidenziato che fluconazolo è embrio-fetotossico. Per altro i dati provenienti da centinaia di donne gravide trattate con dosi orali standard del farmaco (<200mwyq mg/die) nel corso del primo trimestre di gravidanza e per brevi periodi non ha mostrato un aumento di malformazioni congenite,cite-ref-pmid18400803-14-0[14] (tra cui brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) mentre l'esposizione al farmaco a dosaggi elevati (400/800mwzg mg/die per mwzwcoccidiomicosi per almeno 3 mesi) ha comportato anomalie congenite multiple. La mw0aFood and Drug Administration ha inserito il fluconazolo in classe C (farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale) per l'uso in gravidanza in caso di infezione da candida vaginale (dose singola da 150mw0q mg). La stessa agenzia ha inserito il farmaco in classe D (farmaci che hanno evidenziato tossicità fetale nell'uomo, ma i cui benefici clinici potrebbero essere accettati nonostante il rischio) per tutte le altre indicazioni terapeutiche.cite-ref-15[15]cite-ref-pmid8852521-16-0[16] L'uso del fluconazolo per via sistemica (orale o parenterale) durante il primo trimestre di gravidanza richiede pertanto cautela e un'attenta analisi del rapporto rischio beneficio. Ciò è particolarmente vero in caso di infezioni gravi che richiedono dosaggi elevati di farmaco e/o somministrazioni ripetute.

Fluconazolo viene secreto nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori a quelle riscontrabili a livello plasmatico. La somministrazione a donne che mw2wallattano al seno è considerato possibile, purché venga somministrata una singola dose di fluconazolo a basso dosaggio (meno di 200mw3a mg). Al contrario, non è raccomandato eseguire somministrazioni ripetute e/o con elevati dosaggi del farmaco.cite-ref-17[17]

• mw5aWarfarin: fluconazolo interferisce con l'anticoagulante cumarinico, pertanto nei pazienti in terapia anticoagulante orale che richiedono la somministrazione di fluconazolo per via sistemica è necessario monitorare il tempo di mw5qprotrombina e la dose di mw5ganticoagulante orale.

• mw6aSulfaniluree: clorpropamide, mw6qglibenclamide, glipizide, glimepiride, mw6gtolbutamide hanno la caratteristica di essere metabolizzate dal CYP2C9. Pertanto in caso di co-somministrazione con fluconazolo si devono monitorare attentamente i valori glicemici per l'aumentato rischio di mw7qipoglicemia.

• mw7wTerfenadina: la somministrazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina deve essere monitorata con attenzione. La somministrazione di fluconazolo a dosaggi di 400mw8a mg/die o superiori aumenta significativamente la concentrazione plasmatica della terfenadina. Nel caso il paziente richiedesse una terapia con fluconazolo al dosaggio massimo (400mw8q mg/die), la concomitante di mw8gterfenadina è controindicata.

• mw9aZidovudina: la somministrazione di fluconazolo a pazienti in terapia con zidovudina può comportare un aumento dell'esposizione sistemica all'mw9qantivirale per una riduzione di circa il 45% della sua clearance e conseguente comparsa di tossicità. Nei pazienti trattati contemporaneamente con i due farmaci è necessario pertanto un attento monitoraggio.

• mw9wRifabutina: nei soggetti in cura con rifabutina si deve tenere presente che la concomitante somministrazione di fluconazolo può comportare un importante aumento delle concentrazioni sieriche della rifabutina.

• Acido trans-retinoico (forma acida della vitamina A), mw-qalfentanil, amitriptilina/nortriptilina, mw-gcelecoxib, mw-wparecoxib, mw-acarbamazepina, mw-qciclosporina, everolimus, mw-gfentanil, mw-wibuprofene, mwaqatacrolimus, mwaqefenitoina, mwaqiflurbiprofene, mwaqmmetadone, mwaqqmidazolam, rifabutina, statine (mwaquatorvastatina, mwaqyfluvastatina, mwaqcsimvastatina), sirolimus, sulfaniluree, mwaqgtriazolam, mwaqkvincristina: la co-somministrazione con fluconazolo richiede cautela per il rischio di comparsa di effetti tossici. Potrebbe quindi essere opportuno un aggiustamento posologico.

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• mwacoItraconazolo

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